Sclerosi multipla: ricerca italiana individua un gene alla base della malattia

Una ricerca condotta prevalentemente sulla popolazione sarda, tra quelle a più elevato tasso di sclerosi multipla nel mondo, ha consentito di individuare una variante genica associata causalmente alla genesi di questa patologia e del lupus eritematoso sistemico. Il gene alterato determina un aumento dei livelli del B-cell activating factor (BAFF) che a loro volta regolano verso l’alto i livelli di immunità umorale. La scoperta fornisce un solido razionale anche alle nuove terapie per la sclerosi multipla dirette contro le cellule B.

Il New Engand Journal of Medicine di oggi pubblica un importantissimo studio italiano che ha portato ad individuare un nuovo gene, il TNFSF13B, implicato nella genesi sia della sclerosi multipla che del lupus eritematoso sistemico (LES).
Lo studio, firmato come primo autore da Mariastella Steri, ricercatrice Irgb-Cnr (Istituto di Ricerca Genetica e Biomedica, Consiglio Nazionale delle Ricerche Monserrato) è stato condotto su un gruppo di soggetti sardi e in seguito esteso a casistiche di soggetti del resto dell’Italia, Spagna, Portogallo, Regno Unito e Svezia. La scelta è caduta inizialmente sulla popolazione sarda perché la Sardegna è nota non solo per avere il più alto tasso di centenari nel mondo ma anche, purtroppo, uno dei più elevati tassi al mondo di sclerosi multipla. Fino ad oggi tuttavia non erano stati individuati fattori genetici associati alla sclerosi multipla in Sardegna.

Lo studio pubblicato oggi rappresenta dunque un first assoluto,  avendo individuato in una variante del TNFSF13B (variante inserzione-delezione), gene che codifica per il BAFF (B-cell activating factor), che è sia una citochina, che un target terapeutico, il gene ‘colpevole’ che potrebbe essere alla base della fisiopatologia della sclerosi multipla e non solo. Questo allele di rischio risulta associato ad una up-regulation dell’immunità umorale, legata ad un aumento del BAFF, dei linfociti B e delle immunoglobuline.

La variante causale del TNFSF13B produce un RNA messaggero più corto, che sfugge alla degradazione da parte dei micro-RNA e che determina un aumento dei livelli di BAFF. Questo provoca a sua volta una up-regulation dell’immunità umorale e risulta associato ad un aumentato rischio di sclerosi multipla o di LES.  Questa variante patologica del TNFSF13B si è conservata nel corso dell’evoluzione in quanto probabilmente conferisce resistenza alla malaria (endemica in Sardegna fino agli anni ’50). Un po’ come successo insomma con la mutazione del locus HBB che provoca l’anemia falciforme ma conferisce resistenza alla malaria.

Le cellule B dal canto loro – sottolineano Thomas Korn della Technical University of Munich e Mohamed Oukka della University of Washington in un editoriale pubblicato sullo stesso numero –  sono sempre più utilizzate come target terapeutico nelle patologie autoimmuni. Ne è un esempio il rituximab, anticorpo monoclonale anti-CD20, utilizzato nel trattamento dell’artrite reumatoide, nelle vasculiti associate agli ANCA (anticorpi anti-citoplasma dei neutrofili) e spesso impiegato in maniera off-label nel trattamento della nefrite lupica.
Nella sclerosi multipla, è rimasto invece a lungo dubbio il razionale di utilizzare le cellule B come target terapeutico, soprattutto per il fatto che la maggior parte dei modelli animali non coinvolge le cellule B. “Tuttavia – scrivono gli editorialisti – sia il rituximab che l’ocrelizumab, il suo successore completamente umanizzato, si sono rivelati trattamenti estremamente potenti nel sopprimere i segni di infiammazione  a livello del sistema nervoso centrale e nel rallentare la progressione della disabilità associata a questa patologia”. Diverse  evidenze scientifiche suggeriscono d’altronde che le cellule B, nella sclerosi multipla, potrebbero avere un ruolo importante nella presentazione degli antigeni .

Gli studi GWAS (genome wide association) sulle malattie autoimmuni hanno consentito finora di mappare centinaia di regioni di suscettibilità nel genoma, ma solo in alcuni casi è stato possibile individuare il gene causale e, ancor più raramente, i meccanismi patogenetici a lui riconducibili. Sono queste informazioni preziose perché consentono di esplorare i meccanismi di malattia e di individuare possibili target terapeutici. Lo studio pubblicato sul New England di oggi è uno di quelli che è riuscito non solo ad individuare una variante genica di malattia ma anche a chiarirne gli effetti a livello molecolare, cellulare e di popolazione.

Sarà compito di studi futuri – concludono gli editorialisti – valutare se la variante patologica di TNFSF13B potrà essere utilizzata per stratificare i pazienti destinati a ricevere una determinata terapia (quali quelle dirette contro le cellule B). Che è quanto sembrano suggerire i risultati di questo studio.

Maria Rita Montebelli

Da QS