Un nuovo farmaco sembra proteggere le ovaie dall’azione tossica della chemioterapia. Siamo appena all’inizio, ma è importante che se ne parli.
La possibilità di sviluppare un tumore in età fertile è purtroppo sempre più probabile, sia per lo slittamento in avanti dell’età della prima gravidanza, sia perché il numero dei tumori è in crescita, come (per fortuna) è in crescita la sopravvivenza dopo diagnosi, grazie a programmi di prevenzione, diagnosi precoce e nuove terapie antitumorali. In Italia si stima che nel 2011 siano stati diagnosticati 360mila nuovi casi di tumore maligno, di cui il 3% riguardava giovani tra i 20 e i 40 anni, periodo in cui – uomini e donne – sono in piena vita fertile. E molti di questi tumori possono compromettere la capacità riproduttiva sia direttamente, perché colpiscono gli organi riproduttivi, sia indirettamente, tramite terapia oncologica. Tutti i trattamenti antitumorali, infatti, sia la radioterapia o la chirurgia sia la chemioterapia, immunoterapia, ormonoterapia, che vengono somministrati per via sistemica, possono danneggiare in maniera anche permanente la fertilità di un individuo. Proprio per questo dal 2006 la Società Americana di Oncologia Clinica (ASCO) ha indicato che tutti i giovani pazienti ai quali venga proposto un trattamento oncologico, debbano essere informati sulle ripercussioni che questa potrebbe avere sulla fertilità e sulle possibili strategie per preservarla.
Ne abbiamo parlato con Fedro Peccatori, direttore dell’Unità di Fertilità e Procreazione in Oncologia dell’Istituto Europeo di Oncologia di Milano.
Dottor Peccatori, un recente studio israeliano ha mostrato l’efficacia di un farmaco sperimentale (AS101), nel proteggere la fertilità delle donne dalla somministrazione di ciclofosfamide, un potente chemioterapico. Ci spiega in cosa consiste lo studio?
Certo, si tratta di uno studio sui topi che valuta l’effetto protettivo sulla riserva ovarica di un nuovo farmaco sperimentale, AS101, in aggiunta alla chemioterapia con ciclofosfamide. Il chemioterapico è stato somministrato in varie modalità (diverse dosi e tempi di somministrazione), da solo o in associazione ad AS101 verificando successivamente l’effetto sulla fertilità (o sulla riserva ovarica) delle diverse combinazioni. La contemporanea somministrazione di ciclofosfamide e AS101 riduce la tossicità ovarica della chemioterapia in modo significativo. La vera novità di questo lavoro è però la descrizione molecolare del meccanismo di tossicità ovarica della ciclofosfamide. Il chemioterapico non solo esercita un danno diretto sulle cellule germinali in attiva replicazione, ma induce anche un eccessivo reclutamento dei follicoli primordiali, di per se resistenti all’effetto tossico della chemioterapia. Questo causa una consistente perdita dei follicoli primordiali, che rappresentano la riserva ovarica, e quindi una riduzione della fertilità. Fino a poco tempo fa si pensava che i chemioterapici avessero un’azione tossica diretta sui follicoli primordiali, causandone la morte. In realtà non è così, il meccanismo principale con il quale s’instaura il danno è l’eccessivo reclutamento dei follicoli primordiali. Quindi se vogliamo prevenire, dobbiamo agire su questo punto.
Facciamo un passo indietro: ci spiega cosa sono i follicoli e cosa succede durante l’età fertile?
Sia nell’uomo che nella donna il numero di follicoli primordiali è prestabilito alla nascita. Una donna nasce in media con circa 300 mila ovociti primordiali e al momento della pubertà ne ha già perso più della metà per motivi di regolazione interna dell’ovaio. Con la comparsa del ciclo mestruale e ogni mese per tutta la durata della vita fertile, si ha poi un reclutamento dei follicoli primordiali (cellule germinali o aploidi che contengono cioè la metà dei cromosomi. L’altra metà la porterà la cellula aploide maschile) che man mano vengono consumati fino ad arrivare alla menopausa. I follicoli, con un meccanismo non perfettamente noto, sono, infatti, reclutati a ondate di un centinaio per volta, e tra questi viene selezionato l’unico ovocita che darà poi luogo all’ovulazione e sarà fecondabile. Una volta che i follicoli sono reclutati, non possono più essere utilizzati e sono eliminati. Intorno ai 50 anni il numero dei follicoli primordiali scende al di sotto di una soglia critica, non c’è più ovulazione, i livelli di estrogeni si riducono e la donna va in menopausa. Il meccanismo fisiologico di reclutamento e ovulazione viene mediato dagli ormoni ipotalamo-ipofisario (in particolare dall’FSH e LH), dai livelli di estrogeno prodotti dall’ovaio e dal rilascio di diversi vari fattori di crescita locali.
Chiaro. Quando una donna riceve un trattamento chemioterapico, invece, cosa succede?
Le donne che ricevono la chemioterapia possono andare precocemente in menopausa, anche subito dopo il trattamento. Dipende dall’entità del danno sulla riserva ovarica. Se sono molto giovani, il rischio di menopausa subito dopo la chemioterapia è minore, infatti, l’età della paziente è uno dei fattori di rischio per la menopausa. Intorno ai 35-37 anni una donna ha già consumato il 90% della sua riserva ovarica, per cui se la chemioterapia viene somministrata intorno ai 37 o 40 anni il rischio di una tossicità irreversibile è molto più alta rispetto a quando viene somministrata intorno ai 20 anni. Solo perché la quota degli ovociti primordiali è maggiore quando si è più giovani.
Una donna di 20 anni avrà quindi meno problemi?
Si e no. Il problema della ventenne o della bambina è che comunque andrà in menopausa prima del tempo, perché la chemioterapia riduce in parte la sua riserva ovarica. Invece che a 50 anni magari andrà in menopausa a 46, ma il problema non è solo questo. La preoccupazione principale in questo caso è che i dieci anni che precedono la menopausa saranno anni di fertilità molto ridotta. Tenendo conto della tendenza a posticipare la gravidanza, il rischio è di non fare in tempo. Le pazienti che ricevono chemioterapia di fatto hanno una finestra riproduttiva più stretta e una fertilità (intesa come numero di gravidanze) e fecondità (intesa come numero di bimbi in braccio) ridotta.
Torniamo allo studio israeliano. Il farmaco AS101 come agisce?
La ciclofosfamide svolge la sua azione tossica sui follicoli attivando la via metabolica (chiamata PI3K/PTEN/Akt), usata fisiologicamente dall’organismo per reclutare gli ovociti primordiali. E’ curioso notare che la stessa via è disregolata nelle cellule tumorali, in particolare nei tumori della mammella che esprimono i recettori per gli estrogeni. L’attivazione di PI3K/Akt induce un eccesso di reclutamento di follicoli primordiali, che in seguito vengono danneggiati dal farmaco, riducendo la quota di follicoli disponibili per successive ovulazioni. Il farmaco AS101 è un inibitore della via PI3K/Akt , e gli esperimenti in-vitro e in-vivo hanno dimostrato che la sua co-somministrazione con la ciclofosfamide, non favorisce la crescita del tumore (è stato testato con cellule di tumore mammario) e impedisce che gli ovociti primordiali siano reclutati dal tumore stesso. Le topine che sono state trattate con il chemioterapico più AS101 hanno mantenuto un’attività ovarica, dimensione dell’ovaio, e numero di ovociti primordiali, molto simili alle topine non trattate con chemioterapia.
Sulle donne è in corso uno studio di fase II con questo farmaco, possiamo essere ottimisti?
È ancora presto per dire se funzionerà anche sulla donna e permetterà di ridurre gli effetti tossici della chemioterapia. Ma il vero pregio di questo lavoro è di aver chiarito il meccanismo con cui la ciclofosfamide – e si presume gli altri chemioterapici – svolge la sua funzione tossica sulle ovaie. Ci fornisce un nuovo punto di partenza per sviluppare altri farmaci.
Ci sono farmaci già in uso sulle donne per proteggere la fertilità?
Oggi in cinica vengono usati dei farmaci in associazione alla chemioterapia per ridurre i danni tossici sulle ovaie, ma non è noto il loro meccanismo soprattutto dal punto di vista molecolare. Gli LH analoghi, per esempio, sono già in uso da molti anni sulle donne e sembrano ridurre del 20% la menopausa anticipata, ma i dati sono contradittori e secondo alcuni clinici servono secondo altri no. Poi esiste sempre la possibilità di congelare ovociti maturi prima dell’inizio della chemioterapia. Abbiamo appena pubblicato su Annals of Oncology le linee guida dell’ESMO (European Society of Medical Oncology) che ho presentato ad Amsterdam al congresso congiunto ECCO/ESMO ESTRO con più di 18.000 iscritti. La sensibilità degli oncologi rispetto a questo problema sta aumentando, ma c’è ancora molto lavoro da fare.
Le donne sentono questo problema come prioritario? Si preoccupano anche della possibilità di avere un figlio dopo il trattamento oltre che della malattia?
La protezione della fertilità nelle donne giovani sottoposte alla chemioterapia è un tema emergente. Sempre più donne richiedono chiarimenti e sicurezza anche su questi aspetti. La sopravvivenza di quasi tutti i tumori è migliorata, le abitudini riproduttive sono cambiate. Spesso viene diagnosticato un tumore quando la donna è ancora in età fertile e magari non ha avuto figli. È importante quindi che il ginecologo e l’oncologo possano affrontare con le pazienti anche il tema della fertilità e della maternità dopo la diagnosi oncologica e offrire soluzioni efficaci, laddove possibile. Che la ricerca sui temi dell’oncofertilità continui e le donne, anche in seguito a una diagnosi di tumore, possano pensare al proprio futuro.
Cristina Tognaccini
